溶酶體是細(xì)胞內(nèi)的單層膜囊泡狀細(xì)胞器，包含數(shù)十種酸性水解酶，被認(rèn)為是細(xì)胞的降解中心。近年來研究表明溶酶體是關(guān)鍵細(xì)胞活動(dòng)和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的樞紐。溶酶體的穩(wěn)態(tài)失衡介導(dǎo)了諸如退行性疾病、溶酶體貯積癥、惡性腫瘤等疾病的發(fā)生發(fā)展，也是針對(duì)重大疾病開發(fā)新治療策略的關(guān)鍵切入點(diǎn)。

中國科學(xué)院昆明植物研究所植物化學(xué)與天然藥物全國重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室郝小江研究員團(tuán)隊(duì)長期以來以活性天然小分子為探針，從化學(xué)生物學(xué)的角度探索生命關(guān)鍵過程及細(xì)胞器穩(wěn)態(tài)的調(diào)控機(jī)制，相繼揭示了溶酶體生物發(fā)生、線粒體融合等細(xì)胞生物學(xué)過程的新穎調(diào)控機(jī)制，發(fā)現(xiàn)PKCa/d、AXIN、MFN1、CARF等蛋白的新功能(Nat Cell Biol. 2016; Nat Chem Biol. 2013,2023; Cell Discov. 2017)，為神經(jīng)退行性疾病、腫瘤等疾病的藥物發(fā)現(xiàn)和治療提供了新策略和潛在先導(dǎo)分子。

溶酶體在自噬過程中扮演著不可或缺的關(guān)鍵角色。自噬不但是一種細(xì)胞的保護(hù)性防御機(jī)制，同時(shí)也在介導(dǎo)細(xì)胞死亡方面發(fā)揮關(guān)鍵作用。團(tuán)隊(duì)前期發(fā)現(xiàn)菲類化合物Trigonochinene E (TE)可以通過溫和的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激途徑激活TFEB/TFE3依賴的溶酶體生物發(fā)生，促進(jìn)細(xì)胞保護(hù)性自噬，緩解椎間盤髓核細(xì)胞退行性病變(Phytomedicine. 2023)。近期的研究發(fā)現(xiàn)從Walsura yunnanensis中分離得到的四降三萜類化合物isowalsuranolide (Hdy-7)可以通過直接靶向抑制硫氧還蛋白還原酶(TrxR1/2)并抑制其活性，導(dǎo)致活性氧(ROS)的積累，從而激活p53信號(hào)通路，通過其下游SESN2-mTOR通路觸發(fā)了TFEB/TFE3依賴的溶酶體生物發(fā)生及自噬。Hdy-7誘導(dǎo)的細(xì)胞自噬是一種過度的致死性自噬，并且紫杉醇耐藥的腫瘤細(xì)胞對(duì)Hdy-7誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡仍然敏感。該研究揭示了TrxR1/2調(diào)控轉(zhuǎn)錄因子TFEB/TFE3的新機(jī)制，并為耐藥腫瘤治療提供了潛在的精準(zhǔn)靶點(diǎn)與前沿策略。

圖1 Hdy-7誘導(dǎo)溶酶體生物發(fā)生及致死性自噬

研究成果以Isowalsuranolide targets TrxR1/2 and triggers lysosomal biogenesis and autophagy via the p53-TFEB/TFE3 axis為題在Science China Life Sciences期刊上在線發(fā)表。中國科學(xué)院昆明植物研究所已畢業(yè)博士研究生楊旭、丁驍副研究員為該文共同第一作者，郝小江研究員、丁驍副研究員、趙逾涵研究員為共同通訊作者。該研究得到國家自然科學(xué)基金、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院創(chuàng)新單元、中國科學(xué)院“西部之光”、云南省“興滇英才支持計(jì)劃”等多項(xiàng)基金資助。

圖2. Hdy-7作用機(jī)制示意圖